Un grupo de investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) descubrió un paso esencial que ayuda a explicar por qué las proteínas que deberían encontrarse en el núcleo de las células tumorales terminan en diferentes lugares, como el citoplasma (región entre el núcleo y la membrana celular) o incluso fuera de la célula.
Este fenómeno inesperado puede indicar un patrón relevante para el diagnóstico y pronóstico de varios tipos de cáncer.
Los resultados ya obtenidos fueron publicados en la portada de la revista científica Traffic. Los investigadores Juliana A. de Morais y André Zelanis, del Laboratorio de Proteómica Funcional del Instituto de Ciencia y Tecnología (ICT-Unifesp), reanalizaron datos públicos en repositorios internacionales de científicos de varios países.
Una célula sana tiene un repertorio de proteínas que necesita permanecer dentro de ella para realizar funciones básicas. Un ejemplo son las proteínas dirigidas al núcleo celular, como histos, en las que el ADN se envuelve para formar el cromosoma. “Las proteínas se producen y se dirigen a diferentes puntos dentro de la célula. Y hay una fracción de ellos que se envía fuera de la célula, para realizar alguna función en su entorno, como formar una matriz extracelular”, explicó André Zelanis.
La información sobre el camino a seguir está en la estructura misma de la molécula. “Las proteínas siguen una ruta definida de secreción, que llamamos la ruta canónica. Las proteínas que están destinadas a salir de las células, por ejemplo, tienen signos que le indican esta vía de secreción”, explicó el investigador.
Las células tumorales, sin embargo, no siguen esta ruta canónica. En ellos suele haber una cierta inestabilidad genómica y una acumulación de mutaciones en genes que regulan el crecimiento y proliferación celular. Varios procesos metabólicos pueden desregularse, incluida la secreción de proteínas.
Recuperación de datos descartados
En los laboratorios cotidianos, es relativamente común que los científicos encuentren algunas proteínas en lugares no esperados. Cuando se trabaja con cultivos in vitro, generalmente separan la célula del conjunto de moléculas que secretaba al hacer los análisis, de ahí la existencia de una base de datos con información específica sobre los secretomas.
La hipótesis principal para explicar la secreción de proteínas por vías no canónicas se relacionó con la posible interrupción de la célula durante la recolección. Es decir, se creía que las proteínas “fuera de lugar” habrían contaminado la zona en la que no debían estar durante el manejo de la muestra.
“La originalidad de nuestra investigación proviene precisamente del hecho de que decidimos mirar de manera diferente estas proteínas que normalmente no se secretaban”, dijo André.
Y, mirando algo muy interesante: en lugar de ocurrencias aleatorias, como sería el caso si estas rutas no canónicas se originaran a partir de problemas de manipulación, los dos investigadores descubrieron un patrón común: algunas proteínas estaban destinadas al núcleo de la célula, pero viajaron por una ruta no canónica y fueron secretadas incorrectamente. Este patrón se observó en todos los tipos de células tumorales analizadas.
Los autores también utilizaron el Atlas Humano de Proteínas, que reúne fragmentos de proteínas en rodajas para ser observados bajo el microscopio.
“En el Atlas, pudimos observar, por ejemplo, una célula normal de la piel y una de un cáncer de piel y verificar dónde están las proteínas dentro de esas células. Algunas de las proteínas que encontramos, en la condición tumoral, en realidad están marcadas en el citoplasma de las células [en lugar de estar en el núcleo, donde se esperaría]”, dijo el investigador.
De un grupo inicial de 6.092 proteínas identificadas, el 38% adoptó rutas no canónicas, es decir, fueron secretadas a lugares diferentes a los previstos. De ellas, 19 están presentes en todos los tipos de células tumorales analizadas y se observaron en el citoplasma, a pesar de tener funciones asociadas al núcleo de las células.
Estudiar las células de los pacientes
En la evaluación de Zelanis, todavía es demasiado pronto para saber si las 19 proteínas podrían ser indicadores biológicos para el diagnóstico o tratamiento de tumores: “Solo hicimos análisis utilizando bioinformática. Necesitamos hacer muchos otros estudios para averiguarlo”.
Los datos obtenidos hasta ahora tampoco permiten explicar por qué las proteínas adoptaron la vía no canónica y fueron secretadas al citoplasma, ni afirmar cómo se relaciona el proceso con el tumor, por ejemplo.
Pero los investigadores ya están planeando los próximos pasos para buscar estas respuestas: seleccionar proteínas e investigar su papel biológico en diferentes tipos de cáncer, comenzando por estudios funcionales. Inicialmente, deben estudiar el melanoma, el tipo más grave de cáncer de piel.
“Ahora queremos estudiar muestras de plasma de pacientes con melanoma para encontrar estas proteínas, buscar marcadores”, dijo André. “Necesitamos validar todo lo que hemos descubierto hasta ahora en muestras de pacientes con y sin cáncer para que podamos comparar y ver si es un proceso que ocurre solo en las células tumorales”.
